動脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗死、腦卒中等慢性心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎，而血管病理性重構則是動脈粥樣硬化導致慢性心血管疾病的主要機制。“從血管重構這一根源入手，找到血管重構的‘幕后黑手’，對于解決動脈粥樣硬化性疾病的診療困境至關重要。”12月16日，陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)心血管內(nèi)科主任曾春雨告訴科技日報記者。

經(jīng)過五年的努力，陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)心血管內(nèi)科主任曾春雨、教授吳庚澤等研究人員從小鼠模型中篩選出動脈粥樣斑塊內(nèi)高表達的環(huán)狀RNA-circEsyt2，并針對該分子進行了深入的功能、機制及靶向治療價值研究發(fā)現(xiàn)，敲除、降低該環(huán)狀RNA可以顯著抑制動脈粥樣硬化的關鍵環(huán)節(jié)病理性血管重構的進展。相關研究成果在線發(fā)表于醫(yī)學領域權威期刊美國《臨床研究雜志》。

動脈粥樣硬化是心血管疾病的一種，也是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要誘因，由于在動脈內(nèi)膜積聚的脂質外觀呈黃色粥樣，因此它被稱為動脈粥樣硬化。它還是一種全身性疾病，如果一個地方發(fā)生動脈粥樣硬化病變，就意味著其他地方的血管也可能發(fā)生同樣的病變。

在國家自然科學基金委優(yōu)秀青年科學基金、科技部重點研發(fā)計劃、重慶英才計劃等項目資助下，研究人員從小鼠模型中篩選出動脈粥樣斑塊內(nèi)高表達的環(huán)狀RNA-circEsyt2，進行深入的功能、機制及靶向治療價值研究。

研究發(fā)現(xiàn)，circEsyt2在小鼠動脈粥樣硬化斑塊以及血管重構新生內(nèi)膜中均呈現(xiàn)顯著高表達。與此同時，這一環(huán)狀RNA在臨床動脈粥樣硬化患者血管組織中表達同樣明顯升高。“敲除、降低circEsyt2后，血管平滑肌細胞的增殖遷移及表型轉換均受到抑制，而細胞凋亡增加，動物實驗中也顯示，敲降這一環(huán)狀RNA后，動脈血管重構明顯減輕。”吳庚澤說道。

機制研究發(fā)現(xiàn)，敲除、降低circEsyt2后，血管平滑肌細胞內(nèi)p53通路中細胞增殖、凋亡相關基因發(fā)生相應變化，且p53可變剪接體之一p53β明顯上調(diào)，干預circEsyt2可引起p53β的表達變化，而p53前體RNA表達不變，證明circEsyt2可能通過調(diào)控p53的可變剪接發(fā)揮作用。

研究團隊還通過RNA-pulldown結合質譜鑒定技術明確了circEsyt2可以與剪接調(diào)控因子PCBP1直接結合并調(diào)控其出入核過程，繼而影響p53β的生成，最終影響病理性血管重構過程，首次闡明了一個全新circRNA可以通過與蛋白結合調(diào)控RNA的可變剪接。

曾春雨表示，根據(jù)環(huán)狀RNA的表達豐度較高、穩(wěn)定性強等特點，把環(huán)狀RNA作為分子診療靶標，從血管重構這一根源入手，對動脈粥樣硬化的發(fā)展進行有效“管控”，可以保證血管通暢。作為一個理論線索和潛在靶點，環(huán)狀RNA或許為防治動脈粥樣硬化，以及由此引發(fā)的心腦血管疾病帶來全新方案。(鄒爭春 科技日報記者 陸成寬)

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